Der Botanische Garten entstand im Jahre 1539, als man die Idee hatte, einen "hortus medicus" (Medizinalpflanzgarten) zu eröffnen. Moritz von Sachsen schenkte der Universität Leipzig das Dominikanerkloster St. Pauli und so befand sich im Mai 1543 der Botanische Garten im ehemaligen Klostergarten, nördlich der späteren Universitätskirche St. Pauli. Erst 1580 war dieser Garten eigenständig, als jemand die Verwaltungsaufgaben übernahm, und ist somit der erste Botanische Garten Deutschlands und einer der ältesten der Welt. Im Dreißigjährigen Krieg wurde er zerstört, bis er 1641 schließen musste. 1653 wurde ein neuer Botanischer Garten im Jahre 1648 erworbenen Großen Fürstenhaus in der heutigen Grimmaischen Straße eingeweiht, dieser war 153 Jahre der Öffentlichkeit zugänglich. 1806 zog der Pflanzengarten auf das Areal der Wasserkunst am Pleißemühlgraben um. Es war zehn Hektar groß, hatte zwei Seen und mehrere Sümpfe. Deswegen konnte nur ein Teil der Fläche für den Botanischen Garten genutzt werden. Die Gewächshäuser folgten 1840 und 17 Jahre später wurden über 10.000 Pflanzen gepflegt, davon 4500 in den Gewächshäusern. In den Jahren 1876 und 1877 musste der Garten erneut umziehen, da auf dem Gelände das Reichsgerichtsgebäude (heute Bundesverwaltungsgericht) gebaut wurde. Auf dem 2,8 Hektar großem, 1895 auf 3,1 Hektar erweitert, Gelände fand der Botanische Garten seinen endgültigen Standort. Was man beim alten Garten gemacht hatte, setzte man auch im neuen Garten um. So unterteilte man Arznei- und Nutzpflanzen, richtete aber auch Gruppen von Kalt-, Salz- und Gebirgspflanzen ein. Dazu kamen Wasser- und Sumpflanzen. Im Zweiten Weltkrieg wurden 1943 und 1945 das Institutsgebäude und der Gewächshauskomplex zerstört. Die Pflanzen konnte man bis auf 26 Kalthauspflanzen aufgrund der Kälte nicht mehr retten. Auf dem ehemaligen Kellergeschoss des zerstörten Instituts wurde ein asiatisches Steppenbiotop eingerichtet, bis 1954 konnten mehrere Schauhäuser wiederaufgebaut werden. Bis 1955 waren hier wieder 2400 Gruppen vertreten, die Pflanzen stammen teilweise aus anderen Botanischen Gärten in der DDR. In den 1980er Jahren mussten einige Gewächshäuser geschlossen werden, da dringende Reparaturarbeiten nicht berücksichtigt wurden. Zwischen 1992 und 2004 wurde der Botanische Garten, auf dem ehemaligen Postfeld, saniert, im Juli 1996 folgte ein Schmetterlingshaus und 1999/2000 fünf neue Gewächshäuser.